Binjurebarksvikt, primär (Mb Addison)

Översikt

Primär binjurebarksvikt, eller Addisons sjukdom, är ett potentiellt livshotande endokrint tillstånd som karaktäriseras av en otillräcklig produktion av glukokortikoider (kortisol) och i de flesta fall även mineralokortikoider (aldosteron) från binjurebarken. Tillståndet utvecklas smygande och de initiala symtomen är ofta ospecifika, vilket kan försvåra och fördröja diagnosen. Obehandlad kan sjukdomen leda till en akut Addisonkris med svår hypotension, chock och uttalade elektrolytrubbningar. Med adekvat substitutionsbehandling och god patientutbildning kan patienter med Mb Addison leva ett i stort sett normalt liv, även om livskvaliteten kan vara påverkad och en ökad mortalitet föreligger, främst kopplat till infektioner.

Definitioner

Primär binjurebarksvikt (Mb Addison): Destruktion av själva binjurebarken, vilket leder till brist på både kortisol och aldosteron. P-ACTH är kompensatoriskt förhöjt.
Sekundär binjurebarksvikt: Otillräcklig ACTH-produktion från hypofysen. Aldosteronproduktionen, som primärt styrs av renin-angiotensinsystemet, är vanligtvis bevarad. P-ACTH är lågt eller inadekvat normalt.
Tertiär binjurebarksvikt: Otillräcklig CRH-frisättning (corticotropin-releasing hormone) från hypotalamus, ofta iatrogen efter långvarig glukokortikoidbehandling. P-ACTH är lågt.
Addisonkris (akut binjurebarkssvikt): Ett livshotande tillstånd av akut kortisol- och aldosteronbrist som kräver omedelbar behandling. Utlöses ofta av fysiologisk stress som infektion, trauma eller kirurgi hos en patient med känd eller odiagnostiserad binjurebarksvikt.¹

Epidemiologi

Addisons sjukdom är en sällsynt sjukdom.

Prevalens: I Sverige beräknas cirka 1500 personer leva med diagnosen, vilket motsvarar en prevalens på ungefär 140–150 per miljon invånare.
Incidens: Den årliga incidensen är cirka 0,6 per 100 000 invånare.
Debutålder: Sjukdomen kan debutera i alla åldrar men är vanligast mellan 30 och 50 års ålder. En viss kvinnlig predominans ses.

Patofysiologi

Den absolut vanligaste orsaken (cirka 90%) till primär binjurebarksvikt i västvärlden är autoimmun adrenalit. Detta innebär en autoimmun process där kroppens immunförsvar, via T-cellsmedierad destruktion och autoantikroppar, angriper och successivt förstör cellerna i binjurebarken. Antikroppar mot 21-hydroxylas, ett nyckelenzym i kortisol- och aldosteronsyntesen, kan påvisas hos 85-90% av patienterna vid sjukdomsdebut.

Den gradvisa destruktionen av binjurebarken leder till:

Kortisolbrist: Leder till trötthet, viktnedgång, anorexi, hypoglykemi, illamående, kräkningar och buksmärta. Den negativa feedback-mekanismen på hypotalamus och hypofys uteblir, vilket resulterar i en kraftigt ökad insöndring av CRH och ACTH.
Aldosteronbrist: Leder till förlust av natrium och retention av kalium i njurarna. Detta orsakar hyponatremi, hyperkalemi, dehydrering, hypotension, ortostatism och ett uttalat saltsug. Reninnivåerna blir kompensatoriskt förhöjda.
Androgenbrist: Minskad produktion av DHEA (dehydroepiandrosteron) kan hos kvinnor bidra till minskad libido, nedstämdhet och torr hud/hår.
Ökad ACTH-produktion: Det höga ACTH-värdet stimulerar melanocyter via melanokortin-1-receptorn, vilket ger den karaktäristiska hyperpigmenteringen av hud och slemhinnor.

Andra, mer ovanliga, orsaker till primär binjurebarksvikt inkluderar infektioner (historiskt tuberkulos, idag även HIV, CMV, svampinfektioner), blödning/infarkt (Waterhouse-Friderichsens syndrom vid meningokocksepsis, antifosfolipidsyndrom), metastaser (lung-, bröst-, njurcancer, malignt melanom), adrenalektomi och vissa läkemedel (t.ex. ketokonazol, mitotan).

Riskfaktorer

Annan autoimmun sjukdom: Cirka 50% av patienterna med autoimmun Mb Addison har eller utvecklar andra autoimmuna sjukdomar. Detta tillstånd kallas autoimmunt polyendokrint syndrom (APS).
- APS-1 (APECED): Sällsynt, monogen sjukdom (AIRE-genen). Debut i barndomen. Kännetecknas av triad: kronisk mukokutan candidiasis, hypoparatyroidism och Mb Addison.
- APS-2 (Schmidts syndrom): Vanligast. Kombination av Mb Addison med autoimmun tyreoideasjukdom (Hashimotos tyreoidit eller Graves sjukdom) och/eller typ 1-diabetes.
Ärftlighet: En viss genetisk predisposition föreligger, kopplad till HLA-systemet (ffa HLA-DR3).

Symtom och kliniska fynd

Symtomen utvecklas oftast långsamt över månader till år.²

Gradvisa symtom:

Allmänna: Uttalad trötthet (särskilt på eftermiddagen), orkeslöshet, svaghet.
Gastrointestinala: Illamående, anorexi, oavsiktlig viktnedgång, buksmärtor, diarré eller förstoppning.
Kardiovaskulära: Yrsel, ortostatisk hypotension.
Psykiska: Apati, depression, irritabilitet, koncentrationssvårigheter.
Muskuloskeletala: Muskel- och ledvärk (myalgi, artralgi).
Reproduktiva (kvinnor): Amenorré, minskad libido.

Patognomona symtom/fynd:

Hyperpigmentering: Gråbrun missfärgning av huden, särskilt på solexponerade ytor, i handflatornas veck, på knogar, armbågar, knän och i ärr. Även slemhinnor (munhåla, gingiva) kan vara pigmenterade. Detta saknas vid sekundär/tertiär svikt.
Saltsug: Ett uttalat begär efter salt mat.

Addisonkris (akut svikt):

Svår dehydrering, uttalad hypotension och chock.
Illamående, kräkningar och svåra buksmärtor (“akut buk”).
Hög feber.
Förvirring, somnolens, medvetslöshet.

Undersökningar med specificitet och sensibilitet

Diagnostiken bygger på att påvisa en låg kortisolproduktion som inte svarar adekvat på stimulering.

Undersökning	Utförande och tolkning	Sensitivitet & Specificitet
P-Kortisol (morgonprov)	Tas kl. 08:00. Värde < 100 nmol/L inger stark misstanke om binjurebarksvikt. Värde > 450-500 nmol/L utesluter i praktiken kortisolbrist hos en opåverkad patient. Värden i “gråzonen” (100-450 nmol/L) kräver vidare utredning med stimulationstest.	Hög sensitivitet för att utesluta sjukdom vid höga värden, men lägre specificitet vid låga/intermediära värden.
Synachten-test (250 µg)	Guldstandard. P-Kortisol mäts vid tidpunkt 0, 30 och 60 min efter i.v. injektion av 250 µg Synachten (tetrakosaktid, syntetiskt ACTH). Normalt svar: P-Kortisol stiger till > 450–500 nmol/L (gränsvärdet är metodberoende, lokala lab-anvisningar gäller). Ett lägre svar bekräftar binjurebarksvikt.	Hög sensitivitet och specificitet (>95%) för primär binjurebarksvikt. Sensitiviteten är lägre vid nyligen debuterad sekundär svikt (<4 veckor) då binjurarna ännu inte hunnit atrofiera.
P-ACTH (morgonprov)	Tas samtidigt med P-Kortisol. Används för nivådiagnostik. Primär svikt: Kraftigt förhöjt P-ACTH (ofta >2-3x övre referensgränsen). Sekundär/tertiär svikt: Lågt eller inadekvat normalt P-ACTH.	Hög specificitet för att skilja primär från sekundär/tertiär svikt.
P-Renin och P-Aldosteron	Används för att bedöma mineralokortikoidaxeln. Primär svikt: Högt P-Renin och lågt P-Aldosteron. Sekundär/tertiär svikt: Normala nivåer.	–
Autoantikroppar (21-hydroxylas-ak)	Påvisar autoimmun genes. Positiva hos 85-90%.	Hög specificitet. Negativt resultat utesluter inte autoimmun genes men bör föranleda utredning av andra orsaker.
Övrig lab:	Typiska fynd vid primär svikt: Hyponatremi, hyperkalemi, hypoglykemi, mild normocytär anemi, eosinofili. Na/K-kvot < 30.	–

Olika sorter och kategori

Se “Definitioner” ovan för primär, sekundär och tertiär binjurebarksvikt. Den kliniska handläggningen skiljer sig åt, framför allt avseende behovet av mineralokortikoid substitution och utredning av bakomliggande orsak (hypofys/hypotalamus-patologi vid sekundär/tertiär svikt).

Differentialdiagnoser och skillnaden i en tabell

De smygande symtomen ger en bred differentialdiagnostisk palett.

Tillstånd	Likheter med Mb Addison	Skillnader mot Mb Addison (Klinik & Lab)
Sekundär/Tertiär binjurebarksvikt	Trötthet, viktnedgång, illamående, hypoglykemi, hyponatremi (spädningshyponatremi).	Ingen hyperpigmentering (lågt ACTH). Ingen hyperkalemieller saltsug (normal aldosteronproduktion). Ofta symtom på annan hypofyshormonbrist. Lab: Lågt/inadekvat normalt P-ACTH, normalt renin/aldosteron.
Hemokromatos	Trötthet, svaghet, hudpigmentering (bronsdiabetes).	Pigmentering är mer grå/bronsfärgad, ej i slemhinnor/veck. Artralgi (MCP-leder). Ofta diabetes, leverpåverkan. Lab: Högt P-Ferritin och transferrinmättnad.
Malignitet (t.ex. lymfom, GI-cancer)	Viktnedgång, trötthet, anorexi, anemi.	Saknar hyperpigmentering och typiska elektrolytrubbningar. Ofta andra specifika symtom och fynd (B-symtom, blod i avföring etc).
Anorexia nervosa / Malnutrition	Viktnedgång, amenorré, hypotension.	Saknar hyperpigmentering och hyperkalemi. Ofta uttalad kroppsuppfattningsstörning. P-Kortisol kan vara förhöjt.
Gastrointestinal sjukdom (Celiaki, IBD)	Buksmärta, diarré, viktnedgång, trötthet.	Saknar hyperpigmentering och typiska elektrolytrubbningar (även om diarré kan ge dehydrering/hyponatremi). Specifika GI-symtom och utredningsfynd.
Kroniskt trötthetssyndrom / Fibromyalgi	Uttalad trötthet, muskel-/ledvärk.	Saknar viktnedgång, hyperpigmentering, hypotension och elektrolytrubbningar. Normala endokrina tester.
Hypotyreos	Trötthet, viktuppgång (kontra viktnedgång vid Addison), apati, torr hud.	Saknar hyperpigmentering, hypotension, saltsug och typiska elektrolytrubbningar. Lab: Högt TSH, lågt fritt T4. (OBS! Kan samexistera vid APS-2).

Diagnos

Diagnosen ställs genom att biokemiskt bekräfta en bristande kortisolproduktion från binjurarna.

Klinisk misstanke: Baseras på anamnes och status (se ovan).
Initial provtagning: P-Kortisol (morgon), P-ACTH, Na, K, Kreatinin, Glukos, P-Renin, P-Aldosteron. Vid stark misstanke om Addisonkris ska behandling inledas omedelbart efter provtagning, utan att invänta provsvar.
Bekräftelse: Synachten-test (250 µg) är avgörande. Ett uteblivet kortisolsvar (<450-500 nmol/L) bekräftar diagnosen binjurebarksvikt.
Nivådiagnostik: Ett samtidigt högt P-ACTH bekräftar primär svikt.
Etiologisk utredning: Analys av 21-hydroxylas-antikroppar. Om negativa, överväg DT-binjurar för att utesluta blödning, infektion eller tumör.

Behandling

Behandlingen är livslång och syftar till att substituera den endogena bristen på kortisol och aldosteron. Målet är att använda lägsta möjliga dos som håller patienten symtomfri och undviker tecken på över- eller underdosering. Behandlingen sköts av specialist i endokrinologi.

Underhållsbehandling

Glukokortikoidsubstitution:
- Förstahandsval: Tablett Hydrokortison (identiskt med kortisol).
- Dosering: Total dygnsdos 15-25 mg. Ska efterlikna den normala dygnsrytmen.
- Klocklista (exempel): Dosen fördelas på 2-3 tillfällen.
  - Alternativ 1 (3 doser): 10 mg vid uppvaknande (ca kl 07), 5 mg vid lunch (ca kl 12), 5 mg på eftermiddagen (ca kl 16-17).
  - Alternativ 2 (2 doser): 15 mg vid uppvaknande, 5-10 mg på eftermiddagen.
- Alternativ: T. Plenadren® (hydrokortison med modifierad frisättning), tas som engångsdos på morgonen. Ingår ej i högkostnadsskyddet. T. Prednisolon (3-5 mg x 1) kan vara ett alternativ vid compliance-problem.
Mineralokortikoidsubstitution:
- Preparat: Tablett Fludrokortison (Florinef®).³
- Dosering: Vanligen 0,05-0,2 mg x 1. Dosen justeras för att normalisera blodtryck (undvika ortostatism), elektrolyter (Na, K) och P-Renin (målet är P-Renin i övre normalområdet).
Androgensubstitution (kvinnor):
- Kan övervägas hos kvinnor med låg livskvalitet, nedsatt libido och fatigue trots optimal gluko- och mineralokortikoidbehandling.
- Preparat: Prasteron (DHEA) 25-50 mg x 1. Licenspreparat, handläggs av specialist.

Dosjustering vid stress (“Sjukregler”)

Patienten måste vara välinformerad om att öka kortisondosen vid fysiologisk stress.

Lättare sjukdom/feber > 38°C: Dubbla den perorala hydrokortisondosen, fördelat på 3-4 dostillfällen. Fortsätt tills feberfri/återställd i 1-2 dygn, därefter snabb nedtrappning.
Svår sjukdom, trauma, operation: Parenteral behandling krävs.
Kräkningar/diarré: Om patienten inte kan behålla tabletter är det en larmsignal för en hotande kris. Patienten ska omedelbart söka akutmottagning för parenteral behandling. Många patienter utrustas med en förfylld spruta för egen-administration.
- Akut-injektion: Solu-Cortef® 100 mg i.m. kan ges av patienten själv eller närstående i väntan på transport till sjukhus.

Behandling av Addisonkris

Detta är ett akut livshotande tillstånd! Handläggs på akutmottagning/IVA.

Säkra prover: Om möjligt, ta blod för P-Kortisol och P-ACTH innan kortison ges, men fördröj aldrig behandlingen.
Kortison: Ge omedelbart Hydrokortison 100 mg i.v. som bolusdos.
Vätska: Starta snabb infusion av NaCl 9 mg/ml, 1000 ml under första timmen. Fortsatt behov 2-4 liter första dygnet, styrs av BT, puls och diures. Tillsätt glukos vid hypoglykemi.
Fortsatt kortison: Ge Hydrokortison 50-100 mg i.v./i.m. var 6:e timme eller som kontinuerlig infusion (t.ex. 200 mg/24h).
Behandla utlösande orsak: Leta aktivt efter och behandla infektion, etc.
Övervakning: Täta kontroller av vitalparametrar, elektrolyter, glukos och medvetandegrad.

Komplikationer

Addisonkris: Den allvarligaste akuta komplikationen. Mortaliteten är fortfarande förhöjd jämfört med bakgrundsbefolkningen, främst p.g.a. akuta kriser i samband med infektioner.
Överbehandling med glukokortikoider: Långsiktig överdosering ökar risken för osteoporos, hypertoni, diabetes och kardiovaskulär sjukdom.
Underbehandling: Kronisk trötthet, nedsatt livskvalitet och ökad risk för Addisonkris.
Associerade autoimmuna sjukdomar: Se “Riskfaktorer”.

Uppföljning

Patienter med Mb Addison följs livslångt av endokrinolog.

Kontroller: 1-2 gånger per år.
Klinisk bedömning: Fokus på symtom på över- eller underdosering. Viktuppgång, ödem, högt blodtryck (överdos). Trötthet, yrsel, saltsug, lågt blodtryck (underdos).⁴
Monitorering: Vikt, ortostatiskt blodtryck, P-Natrium, P-Kalium. P-Renin (för att styra fludrokortisondosen). HbA1c och lipidstatus vid behov.
Patientutbildning: Repetera “sjukregler” vid varje besök. Säkerställ att patienten har ett kortisonkort(steroidkort) och vet hur man använder akut-injektionen (Solu-Cortef®).
Screening: Årlig kontroll av TSH, fritt T4, och B12 för att tidigt upptäcka associerade autoimmuna sjukdomar.

Minnesregler

En minnesregel för symtomen vid Addison (primär svikt) kan vara “LÅGT & MÖRKT”:

LÅGT:
- Lågt blodtryck (hypotension)⁵
- Lågt blodsocker (hypoglykemi)⁶
- Lågt natrium (hyponatremi)⁷
- Låg energi (trötthet, svaghet)
- Låg vikt (viktnedgång)
MÖRKT:
- Mörk hud och slemhinna (hyperpigmentering)
- “Mörkt” humör (depression, apati)

En minnesregel för krisbehandling: STRESS

Saltlösning (NaCl 9 mg/ml i.v.)
Tillför hydrokortison (Solu-Cortef® 100 mg i.v.)
Registrera & följ vitalparametrar
Efterforska utlösande orsak (infektion?)
Socker (Glukos vid hypoglykemi)
Supportiv vård (IVA/MIVA)

Sammanfattning

Primär binjurebarksvikt (Mb Addison) är en sällsynt men allvarlig sjukdom orsakad av destruktion av binjurebarken, oftast på autoimmun basis. Sjukdomen leder till brist på kortisol och aldosteron, vilket ger en komplex symtombild med trötthet, viktnedgång, hypotension, hyperpigmentering och elektrolytrubbningar. Diagnosen ställs med ett Synachten-test som påvisar bristande kortisolsvar, och ett högt P-ACTH bekräftar den primära svikten. Behandlingen är livslång substitution med hydrokortison och fludrokortison. Korrekt patientutbildning om dosjustering vid stress och handhavande av akutbehandling vid Addisonkris är avgörande för prognosen. Livslång uppföljning inom specialistvården är nödvändig.